Warum das Krebsrisiko im Alter stark abnimmt

Das Achtzigwerden könnte einen unerwarteten Vorteil haben: eine Verringerung des Risikos von Lungenkrebs, laut zwei Studien an Mäusen^1,2.

Die als Preprints auf dem bioRxiv-Server veröffentlichten Ergebnisse zeigen spezifische Gene auf, die zum abnehmenden Risiko beitragen könnten und enthüllen eine überraschende Verbindung zu Eisenstoffwechsel. Die Studien wurden noch nicht von Experten begutachtet.

Die Ergebnisse mögen kontraintuitiv erscheinen: Krebs ist eine mit dem Altern assoziierte Krankheit, und die Wahrscheinlichkeit vieler Krebsdiagnosen erreicht in den 60ern oder 70ern eines Menschen ihren Höhepunkt. Aber danach sinken die Raten vieler dieser Krebsarten mysteriöserweise.

„Es ist eine Beobachtung, die wir seit Jahrzehnten gemacht haben“, sagt Ana Gomes, die Alterung und Krebs am H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute in Tampa, Florida, studiert und nicht an den Preprints beteiligt ist. „Aber wir konnten wirklich nicht erklären, warum das so ist.“

Altersakkumulation

Krebs wird durch DNA-Mutationen verursacht, die im Laufe der Zeit akkumulieren. Mehr Lebensjahre bedeuten mehr Gelegenheiten, die Konstellation von Mutationen zu sammeln, die notwendig sind, um rogue Krebszellen zu erzeugen, die unkontrolliert wachsen. Immunantworten, die einmal in der Lage gewesen wären, einen Tumor im Zaum zu halten, können auch mit zunehmendem Alter leiser werden.

Aber die Veränderungen im Gewebe, die mit dem Altern einhergehen, können auch das Tumorwachstum entmutigen, indem sie die Umgebung verändern, in der Krebszellen leben. Ältere Lungen haben z.B. tendenziell mehr Narbengewebe als jüngere Lungen. Lungenzellen werden auch weniger fähig zur Regeneration und weniger widerstandsfähig gegenüber den Stressfaktoren des unregulierten Wachstums. „Strukturell und funktional ist die Umgebung, die man in einem höheren Alter hat, eine völlig andere Umgebung als die, die man in jungen Jahren hat“, sagt Gomes.

Um mehr darüber zu erfahren, wie das Altern das Tumorwachstum beeinflusst, haben Emily Shuldiner, eine Krebsbiologin an der Stanford University in Kalifornien, und ihre Kollegen Mäuse studiert, die eine krebserregende Mutation haben, die die Autoren mit einem genetischen Schalter kontrollierten¹. Das Team schaltete diese mutierten Gene in den Lungen von jungen und alten Mäusen ein und stellte fest, dass Tumore bei den jüngeren Mäusen größer und häufiger waren als bei den älteren Mäusen.

Die Forscher verwendeten auch CRISPR-Cas9-Gentechnik in Maustumoren, um die Auswirkungen der Inaktivierung von mehr als zwei Dutzend Genen zu untersuchen, die normalerweise das Tumorwachstum unterdrücken. Im Durchschnitt erhöhte das Abschalten der meisten dieser Gene die Wachstumsrate von Tumoren bei Mäusen jeden Alters, aber es gab mehr Tumore, und sie wuchsen größer, bei jüngeren Mäusen als bei älteren Mäusen. Dies legt nahe, dass bei älteren Mäusen ein anderer Prozess wirken könnte, um Krebs zu unterdrücken.

Eiserner Griff an Tumoren

Ein weiteres Team unter der Leitung von Xueqian Zhuang, einer Krebsbiologin am Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York City, fand heraus, dass das Altern die Produktion eines Proteins namens NUPR1 — das den Eisenstoffwechsel beeinflusst — in Maus- und menschlichen Lungenzellen erhöht². Die Zellen verhielten sich dann, als ob sie eisenarm wären, was ihre Kapazität für das schnelle Wachstum einschränkte, das ein Kennzeichen von Krebs ist.

Um dieser Entdeckung nachzugehen, verwendete das Team CRISPR-Cas9-Gentechnik, um das Nupr1-Gen bei älteren Mäusen zu inaktivieren. Die Eisenwerte in den Lungen der Tiere stiegen an, und die Mäuse wurden anfälliger für Tumore, wie ihre jüngeren Gegenstücke.

Die Autoren fanden auch heraus, dass Menschen über 80 Jahre mehr NUPR1 in ihrem Lungengewebe haben als Menschen unter 55 Jahren, was darauf hindeutet, dass der Mechanismus zwischen Mäusen und Menschen konserviert sein könnte.

Der Stress des Krebses

Die Ergebnisse zeigen schön, dass das Altern die Fitness von Lungenkrebszellen auf eine Weise beeinflussen kann, die Tumoren verhindert, sagt Gomes. Aber es könnte wichtige Unterschiede geben, wie Tumoren beim Menschen und bei diesen Mäusen entstehen, fügt sie hinzu. Beim Menschen häufen sich krebsverursachende Mutationen normalerweise allmählich an, und die Samen eines Krebses können Jahrzehnte verschwinden, bevor ein Tumor nachweisbar ist. Bei den Mäusen wurden die Tumoren jedoch initiiert, indem das krebsauslösende Gen plötzlich eingeschaltet wurde, als die Mäuse bereits alt waren.

Und Ergebnisse zum Lungenkrebs lassen sich möglicherweise nicht auf Krebsarten in anderen Geweben übertragen, sagt Cecilia Radkiewicz, Onkologin und Krebsepidemiologin am Karolinska Institute in Stockholm. „Es ist ziemlich unterschiedlich zwischen verschiedenen Krebsarten, weil sie unterschiedliche biologische Treiber haben“, sagt sie.

Radkiewicz hat festgestellt, dass bei vielen Krebsarten der scheinbare Rückgang der Inzidenz im hohen Alter ein Artefakt sein könnte. Als sie untersuchte, wie häufig Tumoren bei Autopsien gefunden wurden, verschwand dieser Rückgang oft³. Dies deutet darauf hin, dass die Raten verschiedener Krebsarten oft auch im hohen Alter gleich bleiben, sagt sie, aber die Krebserkrankungen werden bei Menschen über 75 Jahren einfach weniger häufig diagnostiziert oder gemeldet.

Eine Ausnahme, fügt sie hinzu, war Lungenkrebs: seine Inzidenz nahm tatsächlich bei älteren Menschen ab, auch wenn man die Autopsiedaten berücksichtigt.

Insgesamt betonen die Ergebnisse die Bedeutung von Studien zum Krebs bei alten Mäusen, sagt Zhuang. Solche Studien können schwierig sein, sagt sie: Es ist teuer und zeitaufwändig, Mäuse bis ins hohe Alter zu züchten. Aber die Ergebnisse könnten neue Möglichkeiten zur Behandlung von Krebs bei alten und jungen Menschen aufzeigen sowie wichtige Ziele für Regenerativmedizin hervorheben.

„Die Leute denken oft, dass Altern nur schlecht ist“, sagt Dmitri Petrov, Evolutionsbiologe an der Stanford University und Autor des Preprints zusammen mit Shuldiner. „Aber wenn diese [Arbeit] korrekt ist, dann hat das Altern eine wichtige Rolle zu spielen.“